¿CETOSIS + REFEEDS? Competencia enzimática

La práctica deportiva incrementa las necesidades energéticas, por lo que cubrir las mismas de forma eficiente supondrá un beneficio para el deportista, tanto a nivel de rendimiento como de salud.

Tradicionalmente se ha postulado que las necesidades de aporte de energía en deportistas han de cubrirse incrementando los hidratos de carbono en la dieta hasta incluso un 70% del contenido total calórico de la dieta. Es necesario distinguir el tipo de deporte que se practica, debido a que el metabolismo energético en cada uno de ellos variará. En el caso de los deportes de fuerza, sí está justificado un aumento en el aporte de hidratos de carbono debido al predominio del metabolismo glucolítico aneróbico en la mayoría de ellos. En deportes de endurance el metabolismo predominante será el oxidativo a partir de los ácidos grasos así como el glucolítico aeróbico dependiendo de la intensidad (%VO2 MÁX).

Muchos autores aseguran que un aumento en el aporte de los hidratos de carbono es necesario para un mayor rendimiento deportivo e incrementar la duración del ejercicio. Cabe destacar que un aporte de hidratos de carbono como base de la alimentación en un deportista puede disminuir su adaptación metabólica a una dieta alta en grasas y empeorar su rendimiento deportivo durante el consumo de la misma. Un deportista acostumbrado a una dieta alta en hidratos de carbono reducirá su rendimiento sin duda al consumir una dieta alta en grasas debido a la poca adaptación enzimática para la ẞ-oxidación y uso de cuerpos cetónicos como sustrato energético.

El tiempo de adaptación medio a una dieta al20100613 lpr 1458ta en grasas es de 3-4 semanas, tiempo suficiente para que se produzca un incremento de enzimas oxidativas como 3-hidroxi-CoA deshidrogenasa (HAD complex) y transferasas como Succinil CoA:3-cetoácido CoA tranferasa la cual transfiere un grupo succinato+CoA al acetoacetato para formar acetoacetyl CoA y poder ser usado como sustrato energético en las mitocondrias de numerosos tejidos como músculo y cerebro gracias a la presencia de esta enzima.

Se acusa a las dietas altas en grasas y cetogénicas de aumentar el catabolismo muscular y disminuir la masa muscular debido a un aumento de las enzimas gluconeogénicas: fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa-1,6-bifosatasa y glucosa-6-fosfatasa y una inhibición de la piruvato quinasa, 6-fosfofructo-1-quinasa y hexoquinasa. Estos cambios aumentan la tasa gluconeogénica y una mayor facilidad para la síntesis de glucosa a partir de aminoácidos. Sin embrago, en este estado el organismo es capaz de reducir la utilización de glucosa reduciendo por ello la gluconeogénesis. Esto produce un mayor consumo alternativo de cuerpos cetónicos como fuente energética por parte del cerebro ya que necesita un aporte continuo de glucosa. La cantidad de aminoácidos necesaria para sintetizar 1 g de glucosa es de 1.6 g , por lo que si toda la energía demandada por el cerebro en forma de glucosa fuera sintetizada gluconeogénicamente a partir de aminoácidos, se produciría un catabolismo diario de 160-200 g de proteína para obtener unos 110-120 g, teniendo en cuenta que el cerebro consume unos 5-6 g/h de glucosa.

Queda demostrado que una dieta cetogénica NO aumenta el catabolismo muscular.

Es cierto que una dieta cetogénica alta en proteína puede impedir una buena adaptación a los cc debido a la carga de aminoácidos glucogénicos de la dieta, por lo que en muchas ocasiones es necesario disminuir la cantidad de proteína para llegar al estado de cetosis, aunque por ello no vamos a perder masa muscular.

gdgdgdggggddgd

Otro efecto anticatabólico de los cuerpos cetónicos es la disminución de la actividad de la enzima BCAKDH (Branched chain alfa ketoacids deshidrogenase) presente en hepatocitos, la cual produce metabolitos intermediarios de ciclo de Krebs a partir de α-cetoácidos ramificados (α-cetoisocaprocio, α-ceto-ẞ-metilvalérico α-cetoisovalérico), productos del catabolismo de aminoácidos ramificados en el músculo esquelético.

Cabe destacar que el rendimiento energético (ATP) es superior por parte de los cuerpos cetónicos al compararlo con la glucosa. Además de poseer un transporte específico que aumenta su actividad en función de la concentración de CC en plasma , al poseer un Km superior a la concentración de cc en un estado de cetosis o dieta baja en hidratos de carbono, así como un Vmax muy superior, por lo que no existe riesgo de saturación de este transportador produciendo la consecuente falta de aporte de energía al tejido nervioso.

Aunque se reduzca la demanda de glucosa, es necesario mantener un pequeño aporte continuo, incluso si parte de dicho aporte proviene de la gluconeogénesis a partir de aminoácidos, la actividad de piruvato deshidrogenasa disminuye en ausencia de insulina y las concentraciones de piruvato crecen, aumentando la producción de ácido láctico, actuando éste como sustrato gluconeogénico.

Una dieta alta en grasa está relacionada con una mejora en los perfiles lipídicos, aumentando la concentración de lipoproteínas HDL y disminuyendo la producción hepática de triglicéridos. Por otro lado, dichos efectos se ven aumentados cuando se añaden ácidos grasos Ω-3 a la dieta, los cuales interactúan con factores de transcripción hepáticos SREBP (sterol regulatory element-binding protein) implicados en la síntesis de colesterol y PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor-alfa) y oxidación ácidos grasos.

La práctica de ejercicio físico durante el consumo de una dieta alta en grasa después de un correcto periodo de adaptación, aumenta la oxidación de ácidos grasos durante el ejercicio de 2 a 5 horas y también durante el estado de reposo (RER). Los beneficios de una dieta cetogénica relacionados con el deporte de “endurance” así como en deportes de potencia y fuerza, son una mejora de la composición corporal así como un mejor perfil lipoproteico, junto con una disminución de marcadores de daño muscular como CK y LDH.

Durante el consumo de una dieta cetogénica, se reduce el RER y las concentraciones de lactato cuando se realiza un ejercicio entre el 50% y 70% (%VO2 MÁX) si se compara con una dieta alta en hidratos de carbono, especialmente a los 15 min, así como en el periodo de recuperación.lnlknklnlknlklknknlknl

El aumento en el (%VO2 MÁX) observado en los sujetos que consumen una dieta cetogénica, así como el umbral del lactato (%VO2 LT) puede ser debido a un transporte de oxígeno más eficiente, aumentado el número de globulos rojos, hematocrito y hemoglobina. Dicho efecto se ve incrementado debido a las propiedades erogénicas de los ácidos grasos Ω-3 afectando a la viscosidad e integridad de membrana en dichas células.

Otro efecto a destacar cuando se compara una dieta alta en hidratos de carbono con una dieta alta en grasa es el producido a nivel hormonal. Dichos cambios vienen producidos por la necesidad de adaptarse a sustratos energéticos diferentes, observándose un aumento en las concentraciones de cortisol durante el ejercicio a moderada intensidad. Sin embargo, no se observan cambios notables en las concentraciones plasmáticas de cortisol en ejercicios de alta intensidad, así como en periodos de reposo en sujetos bien adaptados.

Está claro que la adaptación a una dieta alta en grasa aporta beneficio para el deportista, la mayoría de estudios miden el rendimiento deportivo en un periodo no demasiado largo (90 min) a un VO2 constante, lo que no simula condiciones reales de carrera, como cambios de ritmo o sprints. Existen ciertos estudios que valoran cómo esta adaptación a una dieta alta en grasa, provoca una desadaptación al metabolismo de los hidratos de carbono, pudiendo comprometer el rendimiento en situaciones de esfuerzo máximo.

En sujetos adaptados a una dieta alta en grasa, ciertas enzimas como la piruvato deshidrogenasa disminuyen su actividad. La piruvato deshidrogenasa es una enzima compleja que puede ser regulada de forma covalente por otro complejos enzimáticos regulados hormonalmente a través de la insulina (PDK,2,4/PDP1) así como mediante los niveles de NAD , ADP, CoASH y piruvato, altas concentraciones de estos elementos disminuyen la actividad de la PDK2. Otros reguladores como el Ca2+ actúa de forma similar al ser liberado del retículo sarcoplasmático durante la contracción muscular, aumentando en este caso la actividad de la PDP1.

Como hemos dicho antes, existe una desadaptación al metabolismo de los hidratos de carbono en sujetos que están suficientemente adaptados a una dieta alta en grasa. Este fenómeno se produce debido que existe una competencia entre el metabolismo de los hidratos de carbono y el de los ácidos grasos, por lo que es imposible que ambas vías metabólicas funcionen al 100% simultáneamente, de ahí que se vea un peor rendimiento en esfuerzos máximos de sujetos adaptados previamente (3-4 semanas dieta cetogénica) y posteriormente repletados con hidratos de carbono, ya que el problema no es la cantidad de substrato, si no la capacidad del organismo para optar por uno u otro.

Los principales complejos enzimáticos que regulan el metabolismo de HC y de ácidos grasos, son la Piruvato deshidrogenasa y la Carnitina palmitoiltransferasa 1. La limitación del funcionamiento simultáneo con una alta tasa de actividad de ambas enzimas depende de la concentración de carnitina y del VO2 máx al que se produzca el esfuerzo. En situaciones en las que la demanda de energética es alta, la concentración de carnitina muscular disminuye hasta un 75%. Esta disminución se debe a que la producción de acetil-CoA por parte de la piruvato deshidrogenasa es mucho mayor que la cantidad de acetil-CoA que es capaz de ingresar en el ciclo de Krebs. La carnitina, además de actuar como un transportador de los acil-S-CoA (lipofóbicos) al interior de la matriz mitocondrial, puede actuar como un regulador de las concentraciones de acetil-CoA/CoASH debido a que funciona como un aceptor de grupos (COCH3). Cuando existe un exceso del mismo, la carnitina se une al grupo acetilo para formar acetil-carnitina, desplazando una molécula de CoA permitiendo el correcto funcionamiento del ciclo de Krebs, como por ejemplo la producción de poder reductor (NADH) y succinil-CoA.

dedbwebdbfb

Como conclusión, NO es viable seguir una dieta low-carb durante un periodo de tiempo de más de tres semanas y hacer refeeds con la intención de aumentar el rendimiento. Muchos deportistas pueden beneficiarse de una dieta alta en grasa con todos los beneficios que ello conlleva para la salud sin necesidad de seguir de forma sistemática una dieta alta en hidratos de carbono como muchos erróneamente creen. Está claro que en el ámbito del alto rendimiento es inviable seguir una dieta cetogénica o alta en grasa debido a que las necesidades y condiciones del ejercicio no lo hacen posible. No obstante, combinar periodos cortos con dietas altas en grasa junto con periodos altos en hidratos de carbono puede suponer un beneficio a nivel metábolico a la hora de afrontar una competición, debido a que no tiene porque producirse la desadaptación a los HC como he mencionado anteriormente, pero sí una mayor eficiencia energética (mayor densidad mitocondrial, mayor sensibilidad a la insulina, mayor flexibilidad metabólica, mayor capacidad lipoítica).

Referencias:

1.- Constantin-teodosiu, D. (2013). Regulation of Muscle Pyruvate Dehydrogenase Complex in Insulin Resistance : Effects of Exercise and Dichloroacetate, 301–314.

2.- Cox, P. J., & Clarke, K. (2014). Acute nutritional ketosis : implications for exercise performance and metabolism, 1–9.

3.- Editorial, I. (2006). “ Fat adaptation ” for athletic performance : the nail in the coffin ?, 7–8. doi:10.1152/japplphysiol.01238.2005.Invited

4.- Havemann, L., West, S. J., Goedecke, J. H., Macdonald, I. A., Gibson, A. S. C., Noakes, T. D., … Fat, E. V. L. (2006). Fat adaptation followed by carbohydrate loading compromises high-intensity sprint performance, 194–202. doi:10.1152/japplphysiol.00813.2005.

5.- Kolobova, E., Tuganova, A., Boulatnikov, I., & Popov, K. M. (2001). multiple sites, 77, 69–77.

6.- Kreider, R. B., Wilborn, C. D., Taylor, L., Campbell, B., Almada, A. L., Collins, R., … Antonio, J. (2010). ISSN exercise & sport nutrition review : research & recommendations, 1–43.

7.- Manninen, A. H. (2004). METABOLIC EFFECTS OF THE VERY-LOW- CARBOHYDRATE DIETS : MISUNDERSTOOD “ VILLAINS ” OF HUMAN METABOLISM, 1(2), 7–11.

9.- Paoli, A., Grimaldi, K., D’Agostino, D., Cenci, L., Moro, T., Bianco, A., & Palma, A. (2012). Ketogenic diet does not affect strength performance in elite artistic gymnasts. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 9(1), 34. doi:10.1186/1550-2783-9-34

10.- Phinney, S. D. (2004). Ketogenic diets and physical performance. Nutrition & metabolism, 1(1), 2. doi:10.1186/1743-7075-1-2

11.- Schro, S., Fischer, A., Vock, C., Bo, M., Schmelzer, C., & Do, M. (2008). Nutrition Concepts for Elite Distance Runners Based on Macronutrient and Energy Expenditure, 43(5), 489–504.

12.- Zajac, A., Maszczyk, A., & Zydek, G. (2014). The Effects of a Ketogenic Diet on Exercise Metabolism and Physical Performance in Off-Road Cyclists, 2493–2508. doi:10.3390/nu6072493

Anuncios

TIMING

La eterna pregunta… ¿cuántas comidas tengo que realizar al día?, primero definamos que entendemos por comida, desde un punto de vista evolutivo, el ser humano se caracterizaba por soportar largos periodos de ayuno por lo que se podría decir que comer cada 2-3-4 horas no es lo normal y una cetosis producida por el ayuno prolongado sería lo normal evolutivamente hablando, de hecho, estamos preparados para ello (1), al margen de las estupideces que se recomiendan tipo “mantener la glucemia estable” Quiénes hacen esas recomendaciones no sé que entenderán por estable, pero comer HC cada 3 horas dudo que aporte más estabilidad:
Otras recomendaciones sin fundamento, de los creadores de tenemos que mantener la glucemia estable, llega, comer más veces aumenta el metabolismo, ¿aumentar qué? El metabolismo incluye infinidad de reacciones y vías bioquimicas, de las cuáles, muchas no comprendemos aún con claridad y la mayoría están por descubrir, así que de aumentar el metabolismo nada, en todo caso aumentaría la tasa metabólica y aún así comer más veces no muestra ningún beneficio sobre el TEF (thermic effect of food) (2),
En estudios como el de Sofer o Nancy L. Keim que comparan el timing y el reparto de macro nutrientes se ve como el grupo que concentra la mayoría de calorías en una sola comida, en concreto en la cena, con la mayoría de carbohidratos en ella, al final del estudio perdió más grasa y conservó mejor la masa muscular (3)(4). Los ritmos crono biológicos son regulados de forma interna por un sistema de retroaliemtación formado por cuatro proteínas formando dos heterodímeros (CLOCK:BMAL) (PER:CRY) y de forma externa por la luz ambiental y la comida(más detalles en Todo sobre la melatonina), afectando al metabolismo de hidratos de carbono y grasas, por lo que no habrá la misma respuesta por la mañana que por la noche, el metabolismo lipídico es más eficiente a primera hora del día que por la noche, por lo que realizar una comida alta en grasas a primera hora del día y una alta en carbohidratos a última hora del día mejora la flexibilidad metabólica, menor glucemia a lo largo del día
El momento en el que comamos y que comamos actúa como regulador cronobiológico actuando en muchos casos como disruptor al igual que la luz, una posible teoría es la fuerte influencia de AMPK en la regulación de los ritmos circadianos, el patrón de alimentación actual consiste en comer con mucha frecuencia, produciendo varios picos de inhibición de AMPK y varios picos de activación. La AMPK (AMP-kinasa) para los que no la conozcáis os dejo una entrada de nuestro blog que la explica a fondo conociendo el AMPK . AMPK actúa fosforilando un resto de serina de la CKI, lo que se traduce e una degradación de mPER2
produciendo un avance en el sistema de retroaliemtación, en concreto en el asa de regulación negativa, pasando a la siguiente fase, en el caso de una inhibición de AMPK ocurriría lo contrario, un “estancamiento” en el asa de regulación negativa, a su vez, AMPK también se ha demostrado que desestabiliza mCRY1 a nivel de músculo esquelético, alterando de misma manera el ritmo circadiano. Se ha demostrado que BMAL tiene la capacidad de aumentar la adipogénesis (5), desde un punto de vista evolutivo es lo normal, aumento de grasa durante el día que sirve como reserva durante la noche, de hecho, en ratas con mutaciones en el gen BMAL +/+ se ve como aumentan de peso, estudios sugieren que una futura regulación a la baja tendría efectos beneficiosos sobre el tratamiento de la obesidad (6). En conclusión, ésto nos indica que dos comidas diarias con la mayoría de Kcal en una comida sería lo más beneficioso.
La melatonina es una hormona que se sintetiza en la glándula pineal en respuesta a la luz, señalizado a través del NSQ (Núcleo Supra Quiasmático), retina y regulado de forma endógena por el core clock mencionado antes. Su producción es muy baja durante la mañana y va aumentando a lo largo del día, aunque su incremento desde las 2 PM hasta las 8 PM es my baja, mientras que a partir de las 8 PM hasta las 3 AM se produce la mayor subida, con el pico máximo a las 3 AM hasta las 6 AM que decae. La melatonina además de otras funciones hace a los tejidos más eficientes a la hora de captar glucosa además de mejorar la función de las células beta-pancreáticas. En ratas con mutaciones -/- en los receptores de melatonina MTR1 se ve como son incapaces de metabolizar la glucosa (7) y como la concentración de melatonina es inversa a la resistencia a la insulina (8) . A su vez, el core clock también juega un papel importante, en ratones con mutaciones en BMAL -/- se caracterizaban por aumento de grasa subcutánea y resistencia a la insulina, en comparación con la mutación +/+ vemos que ambos producen un aumento de peso con cambios en la ubicación de almacenamiento de la grasa (subcutánea y visceral) (9).
Pasando a la práctica deducimos que cena alta en hidratos de carbono, además de los efectos sobre la composición corporal citados antes, tiene efectos sobre el SNC. El triptófano, un aminoácido de carga neutra, se encuentra en grandes cantidades en aliementos ricos en HC, además de intervenir en la síntesis de melatonina en los pinealocitos, (glándula pineal) compite con otros aminoácido de carga neutra LNAA por el paso a través de la barrera hematoencefálica (BHE) los aminoácidos como la leucina, valina e isoleucina reducen la fatiga a nivel de SNC mediante este mecanismo, por lo que una alta concentración de los mismos antes de dormir no es lo ideal para mejorar el sueño.

Debemos tener en cuenta la hora de entreno a la hora de planificar el timing a lo largo del día, si entrenamos a primera hora una carga de HC el día anterior nos ayudará a aumentar el rendimiento y la depleción de glucógeno muscular será muy leve respecto al día anterior, además no es un tema que deba preocupar. Entrenar con cierta depleción de glucógeno muscular, al suponer un mayor estrés metabólico, aumenta los niveles de marcadores de hipertrofia como p70s6k (10) disminuye la expresión de genes atróficos (11) y aumenta la cantidad de GLUT 4 post entreno por lo que la captación de glucosa y supercompensación será más eficiente.
La Journal of Science and Medicine in Sports publicó este trial Adaptations to skeletal muscle with endurance excercise training in the acutely fed versus overnight state” En el cual compara niveles enzimáticos y cambios en el rendimiento (Vo2 máx), los resultados obtenidos fueron que una pequeña depleción de glucógeno aumenta considerabemente los niveles enzimáticos (HAD) 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase y (CS) Citrato Sintasa en el caso de los hombres, sin embargo, las mujeres responden mejor cuando entrenan con HC pre entreno. Durante el ejercicio, las mujeres usan la grasa en mayor medida que los homrbres como sustrato energético, por lo que en cualquier caso los niveles de HAD  implicados en la peroxidación lipídca son mayores en mujeres, ya sea en estado de ayuno o no, a pesar de que las mujeres son más lipolíticas, se ve como entrenar sin depleción de glucógeno supone un incremento en el rendimiento enzimático/muscular para ellas probablemente debido al efecto modulatorio de los HC sobre la LPL muscular, ya que comidas altas en HC aumentan la LPL muscular aumentando así el transporte de ácidos grasos al interior del músculo esquelético “ a novel finding of the present study is that the muscles of women respond better to fed training”
Antes hemos dicho que lo ideal por varios motivos sería usar los HC a última hora del día, tanto si entrenamos a primera hora del día como a última el efecto es similar, aunque la repleción de glucógeno es mayor después de entrenar, los niveles del GLUT 4 y por tanto, una mayor captación de glucosa a nivel muscular se mantienen altos durante varias horas aunque no consumamos HC después de entrenar (12) 


the increases in GLUT4 protein, insulin-stimulated glucose transport, and increased capacity for glycogen supercompensation persisted unchanged for 66 h in rats fed a carbohydrate-free diet that prevented glycogen supercompensation after exercise.” 

Muchos dirán que para mejorar la MPS es necesario elevar la insulina, pero a partir de cierta concentración de insulina, no se ve incremento en la MPS. (13).

In conclusion, coingestion of carbohydrate during recovery does not further stimulate postexercise muscle protein synthesis when ample protein is ingested. “
Por lo que podemos seguir reservando la mayor cantidad de HC para la cena con los mismos beneficios prácticamente.
Para activar las rutas anabólicas celulares y factores de crecimiento, es necesaria cierta cantidad de leucina y energía en cada comida, en la tesis de Layle Norton profundiza en detalle.
Leucine is a critical factor determining protein quantity and quality a complete meal to initiales muscle protein synthesis”
En “Optimal protein intake” también viene explicado a la perfección., como para sacar conclusiones claras acerca del timing de proteína a lo largo del día. En el caso de usar proteína de suero, debido a su velocidad de absorción, concentración de AAS y leucina y capacidad insulinogénica, la dosis óptima ronda los 20-25 grs de proteína, por toma, la dosis con la que se consigue mayor MPS es alrededor de 36 grs, ya que aumentamos el efecto insulinogénico de la misma pero también la oxidación y por lo tanto menor mayor nitrógeno excretado.


Como conclusión final, resaltar los beneficios que aporta una cena alta en hidratos de carbono sobre la flexibilidad metabólica, mejor composición corporal y mejora del sueño, todo combinado con una dieta alta en proteína, en dosis eficientes como se ha visto antes y moderada-alta en grasa durante el resto del día.

TODO SOBRE LA MELATONINA

Los ritmos circadianos son ritmos biológicos  que duran entre 20 y 28 horas, regulados principalmente de forma endógena (genes CLOCK, BMAL-1, PER Y CRY1-2 en sus distintas variantes), estos genes se expresan principalmente en el NSQ (Núcleo Supraquiasmático) situado en el hipotálamo y en menor medida en otras regiones cerebrales y otros tejidos, las últimas hipótesis señalan al tejido adiposo y su función en la etapa de hibernación desde un punto de vista evolutivo, claro. El NSQ es estimulado y eprimido en función de la luz ambiental mediante las células ganglionares y receptores fotosensibles que se encuentran en la retina y conectan la misma con el NSQ a través del nervio óptico y posteriormente estimulando la síntesis de melatonina en la Glándula Pineal. Aunque éste es el principal reloj biológico, también hemos dicho antes que existe una regulación génica del ciclo circadiano mediante un sistema de retroalimentación. La activación de dicho sistema lo inicia un dímero formado por las proteínas CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) y BMAL1 (brain and muscle ARNT-like protein 1) que estimulan la transcripción de los genes PER Y CRY a través de la unión a una secuencia promotora de ADN conocidas como cajas E, por lo tanto CLOCK y BMAL1 actúan como reguladores positivos. Una vez traducidas las proteínas PER Y CRY comienza la formación de otro dímero entre PER Y CRY en el citosol a medida que avanza el día, éste dímero se fosforila  por dos quinasas específicas, una vez fosforilado y translocado al núcleo de la célula es capaz de impedir la unión de los dímeros CLOCK Y BMAL1 a las cajas reguladoras E y por lo tanto impedir la transcripción de los genes PER Y CRY regulando negativamente el sistema de retroalimentación. Todo este proceso corresponde con un ciclo circadiano, es decir, las proteínas CLOCK y BMAL1 estaría relacionadas con las primeras 12 horas de día, mientras que PER y CRY con las segunda mitad del día hasta la media noche. Para hace el reset del ciclo, los dímeros también actúan sobre receptores nucleares, ya que hasta ahora hemos visto sólo como se regula la trasncripción de las proteínas PER Y CRY pero no CLOCK Y BMAL1. En el núcleo celular existen una serie de receptores huérfanos, conocidos como ROR/RZR y REV-ERB, ahora nos quedaremos con REV-ERB y hablaremos más adelante de ROR/RZR. Volvamos a situarnos donde estábamos antes, hacia media noche tenemos el dímero PER/CRY translocado al núcleo, el cual además de inhibir la transcripción de PER/CRY inhibe la transcripción de REV-ERB, cuando existe ausencia de este receptor, permite que otro receptor nuclear del que hemos hablado antes (ROR) se una a la secuencia pormotora de los genes BMAL y aumente su transcripción. De modo que partiendo desde el inicio del ciclo que es la media noche, iría aumentando la transcripción de BMAL1 y CLOCK y a su vez la expresión de REV-ERB en el núcleo, como consecuencia disminuyen los niveles de mRNA de BMAL 1 produciendo una disminución de éstas proteínas. Situándonos en las horas centrales del día, ya habría bastantes dímeros PER-CRY en el citosol y la transcripción de BMAL1-CLOCK inhibida, al estar translocados al núcleo PER/CRY han estado inhibiendo su propia producción debido que secuestran al dímero BMAL1-CLOCK, pero a medida que llega la noche al estar secuestrar a BMAL1-CLOCK disminuirá la transcripcción de receptores nucleares REV/ERB volviendo a aumentar la expresión de BMAL1 e iniciando el ciclo otra vez. Aunque la expresión estos genes se concentran en el NSQ en mayor medida, también se encuentran en otras regiones no sensibles a la luz, posiblemente ésta concentración en una región fotosensible o no fotosensible determine la capacidad de reajustar los ritmos circadianos en presencia de luz o no, independientemente de otros factores ambientales conocidos como zeitgebers, los cuáles funcionarán como reguladores del ritmo circadiano. Como ejemplo poner a las personas que viven de noche y duermen de día por trabajo, para ellos el zeitgeber principal será la luz ambiental y lo que más han de cuidar.
La melatonina ( N-acetil-5-metoxitriptamina ) una vez liberada por la glándula pineal al torrente sanguíneo se une a los diferentes receptores MT1 y MT2 acoplados a proteínas G en retina, gándula pineal, hipófisis, además de otros órganos con funciones endocrinas. Los receptores en la glándula pineal y en la retina regulan la expresión génica del ritmo circadiano a través de su activación, los que se encuentran en la retina regulan la información fótica que se transmite al NSQ, aumentando o disminuyendo la síntesis de melatonina  a nivel de la glándula pineal mientras que los receptores MT1 una vez activados distribudos en regiones cerebrales inducen la fase REM del sueño (Rapid-eye-moment) y los MT2 inducen la fase No-REM o también conocida como fase de sueño profundo. La melatonina una vez unida a sus receptores de membrana actúa sobre la adenilato ciclasa inhibiendo la producción de AMPc  mediante el acomplamiento de la proteína G i-alpha, fosforilando la proteína kinasa A y CREB, siendo éste último un factor de transcripción capaz de unirse al ADN mediante los receptores nucleares RZR/ROR (Retinoid Z Receptors)/ROR (Retinoid Orphan Receptors) provocando cambios en la expresión génica que afectan a los ritmos biológicos.
Como hemos visto la melatonina de forma exógena puede ser interesante como cronobiótico, aunque hay muchos protocolos de mejorar la síntesis endógena, en la segunda parte os hablaré sobre como usarla y mejorar la síntesis endógena.

EL LADO DESCONOCIDO DE LOS OMEGA 3

Los ácidos grasos omega 3 se conocen por sus características antiinflamatorias y por sus efectos beneficiosos sobre la salud cerebral y el sistema circulatorio, principalmente por la cantidad de prostanoides anti-inflamatorios que se producen mediante biosíntesis a partir del EPA. He de decir que aunque en algunos alimentos como pescados grasos encontramos ciertas cantidades de EPA de forma preformada, el resto debemos sintetizarlo a partir del ácido alfa-linolénico, genial, entonces relajémenos, compremos W-3 y reduzcamos las enfermedades cardiovasculares. Pero no todo es tan sencillo, aunque las cantidades necesarias de EPA yDHA diarias son relativamente pequeñas, el problema lo provocan sus competidores. Los otros PUFAS, los omega 6 sufren un proceso de biosíntesis similar a los W3 usando las mismas enzimas, elongasas para añadir carbonos a la estructura del ácido graso y desaturasas para crear dobles enlaces. ¿Y DÓNDE ESTÁ EL PROBLEMA? Si son necesarias las mismas enzimas, lógicamente el ácido graso W3 o W6 qimagesue esté en mayor cantidad se llevará la palma. El paso más crítico lo media la Delta-5-Desaturasa, de ácido tetrapentanoico a EPA, esta misma enzima cataliza la conversión de ácido dihomo-gamma-linolénico a ácido araquidónico ¿entonces quien gana? Actualmente la ingesta de ácidos grasos de la familia W6 es tan descontrolada que el paso de ácido eicosatetranoico a EPA se ve limitado, ésto es relativamente facil de controlar a través de la dieta, por lo que si tu alimentación es pésima, por muchas cápsulas de W3 que consumas estarás tirando el dinero y la salud a la basura, siempre he cuestionado de la seguridad de estos suplementos, que eso da para otra entrada.
¿Sólo el EPA tiene funciones antiinflamatorias? Desde luego no, El DHA es biosintetizado gracias a otra elongasa y a la Delta-4-desaturasa, y mediante otras formas directas e independientes (Ruta de Sprecher). Aquí viene lo que poca gente conoce, el EPA y DHA también tienen efecto sobre algunos receptores de las proteínas G, hay muchos receptores de este tipo activados por ácidos grasos, pero el EPA y DHA tienen la particularidad de activar el GPR120, éste receptor curiosamente se encuentra en el tejido adiposo y macrófagos en mayor cantidad, en el músculo esquelético por ejemplo es casi inexistente. Tanto el EPA y DHA al unirse al receptor 120 de la proteína G de los macrófagos inhibe la quinasa TAK1 (TGF-Beta Activated Kinase 1) a través de la arrestina 2, esta proteína inhibe a TAK1 así cómo la respuesta intracecular a la activación de receptores adrenérgicos, limitando así toda la cascada de recciones resultante en la liberación de citoquinas inflamatorias, como es el caso del Factor de Necrosis Tumoral TNF-alpha.
En el caso de los adipocitos, el sistema es totalmente diferente, al unirse al receptor 120 de las proteínas G, se transloca a la membrana una subunidad de esta proteína, la unidad 11 en concreto, que se va a encargar de activar la Fosoinositol-3-Quinasa produciendo un conjunto de reacciones AKT/PKB >Activa RAB mediante GTP, al igual que ocurre con la señalización de la insulina a través de IRS. Por lo que el consumo de ácidos grasos W3 y la mejora del ratio de los PUFAS a demás de suponer un estado menos agresivo e inflamatorio mediado por citoquinas, en personas obesas o con pérdida de la sensibilidad a la insulina que suponen un grado de inflamación crónica debido a las altas concentraciones de ésta, a parte de los prostanoides 3, la activación de ciertas vías mediante las proteínas G puede ser útil a la hora de mejorar ciertos marcadores de riesgo y el estado de salud general.